CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Agolek, 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowy, co odpowiada 25 mg agomelatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,2 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana [tabletka].

Żółte, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o długości 9,0 mm i szerokości 4,5 mm

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie dużych epizodów depresyjnych.

Agolek jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem.

Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywnościaminotransferaz. Każde zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzykau konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu kontrolowania wyników testówczynnościowych wątroby.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciemleczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnieprzewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Podczas leczenia należy okresowo kontrolować aktywność aminotransferaz: po około trzechtygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterechtygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrztakże punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnieprzewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Czas trwania leczenia

Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo,przynajmniej 6 miesięcy.

Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyną

2

Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin ReuptakeInhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang. SerotoninNorepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny)u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzićw Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupySSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakciezmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1).

Przerwanie leczenia

Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki w celu przerwania leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentóww podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat.Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrówfarmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczącestosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkimi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachowaćostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom.

Zaburzenia czynności wątroby

Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci powyżej2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4).Nie stosuje się agomelatyny u dzieci do 2 roku życia w leczeniu dużych epizodówdepresyjnych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Agolek tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywnośćaminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4).Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrzpunkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kontrolowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadkiuszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadkówzakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzykauszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartości

3

górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tychprzypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie napoziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają dopoziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii dokładniemonitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza jeśli występują czynniki ryzyka uszkodzeniawątroby lub są jednocześnie stosowane produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzeniawątroby.

• Przed rozpoczęciem leczenia

U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.:

- z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą,- z zaburzeniem spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie agomelatyną można zalecać tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należyrozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicyprawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność, podając agomelatynę pacjentom, u których przed leczeniem aktywnośćaminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnejwartości górnej granicy prawidłowego zakresu).

• Jak często badać czynność wątroby

- przed rozpoczęciem leczenia

- następnie:

- po około 3 tygodniach,

- po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy),

- po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej)- oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane.

- Zwiększając dawkowanie należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy,należy w ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby.

• W czasie leczenia

Leczenie produktem Agolek należy natychmiast przerwać, jeśli:

- u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, wystąpienie utrzymującego się i niewyjaśnionego zmęczenia).- aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy.

Po przerwaniu leczenia produktem Agolek należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się produktu Agolek w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie

ustalono bezpieczeństwa i skuteczności agomelatyny w tej grupie wiekowej. W badaniach

klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano

zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość

(głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

4

Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna byćstosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Produkt Agolek nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnychu pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwai skuteczności tego produktu.

Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania

Produkt Agolek powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywnądwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjentawystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa(zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji.Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentównależy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika,że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczeniaznacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myślisamobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnychstosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wiekuponiżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych.W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należypowiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowańlub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia sięo poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią.

Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 (patrz punkty 4.3 i 4.5)

Należy zachować ostrożność, stosując agomelatynę z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np.propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję naagomelatynę.

• Sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przezCYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lubzwiększać biodostępność agomelatyny.

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamujemetabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji naagomelatynę.

Dlatego jednoczesne stosowanie agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np.fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powodujekilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałówdotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należyzachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. 5

propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4).Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmieagomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność.

Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny,

zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2).

Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze

In vivo agomelatyna nie pobudza enzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo aniinnego enzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji naprodukty lecznicze metabolizowane przez CYP450.

Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza

Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkamiosocza lub vice versa.

Inne produkty lecznicze

W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcjifarmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby byćw populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnymi benzodiazepiny,litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną.

Alkohol

Skojarzenie agomelatyny z alkoholem nie jest wskazane.

Terapia elektrowstrząsami (TE)

Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania nazwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencjekliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu Agolek są uważane za małoprawdopodobne.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieje ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowaniaagomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredniszkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu Agolek podczas ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do kobiecego mleka. Dostępne danefarmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny ijej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lubniemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub niezastosować produktu Agolek, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść zleczenia dla kobiety.

Płodność

Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny napłodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

6

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częstedziałania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych ponad 8 000 pacjentów z depresją otrzymywało agomelatynę.Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszychdwóch tygodniach leczenia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy.Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły doprzerwania leczenia.

Działania niepożądane wymienione w tabeli

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badańklinicznych kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną.

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste(≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie

dostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.

Klasyfikacja układów Częstość występowania Preferowane określenie i narządów

Zaburzenia psychiczne Często Lęk

Nietypowe sny*

Niezbyt często Myśli lub zachowania samobójcze (patrz

punkt 4.4)

Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takiejak drażliwość i niepokój)

Agresja* Koszmary senne* Mania/hipomania*

Objawy te mogą być także spowodowane przez chorobę podstawową (patrz punkt 4.4).Stan splątania*

Rzadko Omamy* Zaburzenia układu Bardzo często Ból głowy nerwowego Często Zawroty głowy

Senność Bezsenność

Niezbyt często Migrena

Parestezje

Zespół niespokojnych nóg* Rzadko Akatyzja*

Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie

7

Zaburzenia ucha Niezbyt często Szum uszny*i błędnika

Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności

BiegunkaZaparcie Ból brzucha Wymioty*

Zaburzenia wątroby Często Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspATi dróg żółciowych [w badaniach klinicznych, zwiększenie >3- krotnej wartości górnej granicy

prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub)AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentówstosujących agomelatynę w dawce 25 mg nadobę oraz u 2,6% pacjentów stosującychdawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po

placebo].

Niezbyt często Zwiększona aktywność gamma-

glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego

zakresu)

Rzadko Zapalenie wątroby Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej* (>3-krotnej wartości górnej granicy

prawidłowego zakresu) Niewydolność wątroby*(1) Żółtaczka*

Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często Wzmożone pocenie podskórnej

Egzema Świąd* Pokrzywka*

Rzadko Wysypka rumieniowata

Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia mięśniowo- Często Ból pleców

szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg Rzadko Zatrzymanie moczu* moczowych

Zaburzenia ogólne i stany Często Zmęczenie w miejscu podania

Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała*

Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała*

* Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie

spontanicznych raportów.

(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagającychprzeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzeniawątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C

8

02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 fax: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Poprzedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie,pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie.

Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne.

Leczenie

Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinnopolegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskiew specjalistycznym ośrodku.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22.

Mechanizm działania

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT 1 i MT2) i antagonistą

receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwytmonoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych,cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych.

Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego.

Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i niema wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

Działanie farmakodynamiczne

Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcychmodelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jakrównież w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem ilękiem. U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołujeprzyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnychbadano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonychagomelatyną.

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań w celu sprawdzenia krótkoterminowejskuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych, z ustaloną i (lub)zwiększaną dawką. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącąskuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie

9

zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym byłazmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach,których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymikontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatynynie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancjeporównawcze zostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach niemożna było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic międzyparoksetyną lub fluoksetyną, będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tychbadaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetynyczy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia.

Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo.

Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe w przypadku agomelatyny w porównaniu do placebo.

Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano wsześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, wporównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang.SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina,escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjneoceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowypunkt końcowy.

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom.Pacjenci odpowiadający na leczenie przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę,podanym zgodnie z metodą otwartej próby, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy dogrupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującejplacebo. Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg razna dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji,mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo.

Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników.U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, niemodyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia.Agomelatyna w dawce 25 mg wywoływała także przyspieszenie czasu zapadania w sen oraz czasu dozmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znaczniepoprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejącychpacjentów z depresją zauważono u stosujących agomelatynę liczbową tendencję (statystycznienieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skaliSex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zebrana analiza badańwykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nietowarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywałafunkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną.

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi.

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawiennych za pomocą listy kontrolnejDiscontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją,nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawiennego.

10

Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowychochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listykontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI).

W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osóbprzyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę 2,67 punktów w skali HAM-D,będącej pierwotnym punktem końcowym. Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazałaprzewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat,N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów wpodeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.

Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimiepizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lubwenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego lekuprzeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy z odstawienia, zarówno po nagłymprzerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki.Te objawy z odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowaniaagomelatyny.

Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw z odstawienia tydzień po zaprzestaniuleczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszaniadawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niżw grupie o krótkim okresie zmniejszania dawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapiilekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłejsubstytucji (nagłe przerwanie stosowania leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnegoproduktu leczniczego zawierającego agomelatynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci imłodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrz punkt 4.2 – informacja dotyczącastosowania u dzieci i młodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępnośćbiologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna.Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępnośćbiologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenietytoniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin.

W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa sięproporcjonalnie do dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia.Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności

biologicznej ani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów zzaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby.

Metabolizm

Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy enzym CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym

11

stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne izostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu.

Eliminacja

Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny.

Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nieobserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale należy zachować ostrożnośću pacjentów z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ dostępne są

tylko ograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskościąwątroby, z przewlekłymi łagodnymi (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (typ Bw klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, była znacznie zwiększona(odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciałai nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że

po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13razy większe u pacjentów ≥75 lat w porównaniu do pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentówotrzymujących dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Dostosowaniedawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane.

Grupy etniczne

Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek.

U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A podawkach powyżej 125 mg/kg mc. na dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach375 mg/kg mc. na dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksycznościw badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów.Badania rozrodczości u szczurów i królików wykazały brak wpływu agomelatyny na płodność,rozwój zarodkowo-płodowy, a także rozwój przed- i pourodzeniowy.

Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności wykazała brak potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.

W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna wywoływała zwiększenie częstościwystępowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większejod dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcjąenzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołusutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większaniż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli.

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (ang. human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u

12

psów. Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo u myszy i szczurów.

Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynnościrozrodcze. Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związanez właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ

rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana: Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodnaMannitol Powidon 30

Krzemionka koloidalna bezwodnaKrospowidon (typ A) Sodu stearylofumaran Magnezu stearynian Kwas stearynowy 50

Otoczka: Hypromeloza 2910/5Makrogol 6000

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium

Opakowania zawierające 14, 28, 30, 56, 60, 84 i 90 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

13

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14 A

05-170 Zakroczym

Tel.: +48 22 785 27 60

Faks: +48 22 785 27 60 wew. 106

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14